《郑和下西洋：沧海新途》以“郑和第八次航行”的虚构谜题为线索，讲述郑和船队后裔郑梓玥（王格格 饰）在祖父去世后陷入债务危机，意外发现其遗物中藏有指向“郑和未载入史册的第八次航行”的航海图残片。为破解谜题，她联手火长后裔、密码学博士陈奉一（王一钧 饰），后者因父亲失踪之谜与宝藏线索相关而加入。两人在48小时限时压力下穿梭于太仓天妃宫、浏河古镇、郑和公园等历史地标，破解星象密码与古籍暗语。